Nació el 26 de agosto de 1980 en Nueva York (USA).
Es hijo de Christopher Culkin y Patricia Brentrup. Su padre fue un actor frustrado que trató de hacer todo lo posible para que sus hijos se introdujesen en el mundo del espectáculo.
Si bien Christian, Quinn y Shane, sólo tuvieron una breve trayectoria, Rory y Keiran han continuado trabajando como secundarios, pero Macaulay fue el más famoso de todos ellos. Su hermana Dakota es la única que no ha probado suerte en el mundo de la interpretación. Por otra parte, su tía materna es la también actriz Bonnie Bedellia.
Con su madre convertida en su propia mánager, a los cuatro años, inició su trayectoria en los teatros del Off-Broadway, siendo destacada su participación en un montaje de "El Cascanueces".
Aunque en 1985 había intervenido como figurante en el telefilm "The Midnight Hour", su debut en el cine se produjo en el drama "Rocket Gibraltar" (1988), al lado del veterano y ya fallecido Burt Lancaster. Luego participó como actor invitado en un episodio de la serie "El ecualizador".
Al año siguiente colaboró en un papel secundario en otro drama, esta vez se trató de "Amores compartidos" de Alan J. Pakula, junto a Farrah Fawcett, Jeff Bridges y Drew Barrymore.
Ese mismo año encarnó a uno de los sobrinos del tío Buck (el fallecido John Candy) en la comedia familiar "Solos con nuestro tío" de John Hughes (un film que en España se estrenó con retraso, llegando justo después de "Solo en casa", de ahí su oportunista título castellano).
En 1990 hizo una breve colaboración en el thiller sobrenatural "La escalera de Jacob", dirigido por Adrian Lyne y con protagonismo de Tim Robbins.
Sin embargo sería un film estrenado en las Navidades de ese año el que le dio fama mundial: la comedia "Solo en casa" de Chris Columbus. John Hughes era el productor y se acordó de su participación en "Solos con nuestro tío" y le hizo una prueba para el papel, después de un complejo casting fue seleccionado para encarnar al pequeño Kevin McCalister, un niño que se quedaba solo en casa durante las Navidades, después de que sus padres se olvidasen de él y que se libraba con gran desparpajo de dos ladrones (Joe Pesci y Daniel Stern) que trataban de robar en su hogar. La película fue un extraordinario éxito de taquilla: con un coste de 15 millones de dólares recaudó unos asombrosos 533 en todo el mundo, convirtiéndolo de inmediato en la nueva estrella infantil del momento. Además fue nominado al Globo de oro en la categoría de Actor de comedia.
A continuación hizo un papel secundario en otra comedia de Chris Columbus: "Yo, tu y mamá" (1991), protagonizada por John Candy, Ally Sheedy y James Belushi, junto a los veteranos Maureen O'Hara y Anthony Quinn.
Su buena racha prosiguió con la nostálgica comedia dramática "Mi chica" (1991), junto a Anna Chlumsky, Dan Aykroyd y Jamie Lee Curtis Su popularidad fue tal que hasta apareció en el vídeoclip de su amigo Michael Jackson "Black or White", dirigido por John Landis. También colaboró en el programa humorístico "Saturday Night Live" y dobló su propia serie de animación llamada "El Chico Maravilla".
En 1992 protagonizó "Solo en casa 2: Perdido en Nueva York", un calco del primer film pero trasladando la acción a Nueva York, que también tuvo una buena acogido comercial, aunque menor a la primera parte.
Un año después, el joven actor estaba un tanto harto de su imagen en comedias familiares, de modo que dio un cambio de registro radical con el thriller "El buen hijo". Su papel era el de un niño con instintos homicidas que introduce a un amigo suyo (un jovencísimo Elijah Wood) en su perverso mundo. El público no estaba preparado para ver al angelical niño en un papel tan despiadado y a pesar de su estupenda interpretación, el largometraje no obtuvo el éxito esperado.
Peor aún le fue con su otro film estrenado ese mismo año, una adaptación al cine de "Cascanueces" que fue un fracaso absoluto (concretamente en España este film se estrenó directamente en vídeo).
Aún así lo intentó de nuevo en 1994 volviendo a la comedia. Por protagonizar al lado de Ted Danson "Mano a mano con papá", cobró nada más y nada menos que 8 millones de dólares de sueldo, sin embargo el film también fue un fracaso. Lo mismo ocurrió con la aventura fantástica "El guardián de las palabras", que mezclaba imagen real con animación. Si bien tampoco fue un gran éxito, la horrenda adaptación del cómic "Niño Rico" fue la que mejor funcionó a nivel comercial.
En 1995 sus padres se separaron e iniciaron una pugna en los juzgados por su custodia legal, de este modo el actor anunció que abandonaba el cine con el fin de que sus padres solucionaran sus asuntos. Al final la custodia fue para Patricia. Desde finales de los 90 comenzó su etapa conflictiva y sus problemas con problemas con las drogas. En 1998 se casó con otra joven actriz llamada Rachel Miner, de la que se divorció en 2000.
Al no tener que preocuparse nunca más por el dinero (su fortuna es de 17 millones de dólares), decidió volver actuar, pero sólo en aquello que le interesase realmente, de modo que en 2001 retornó al teatro con la obra "Madame Melville" en los escenarios londinenses, recibiendo unas estupendas críticas. Poco después regresó a Nueva York, donde trabajó cuatro meses en el Off-Broadway.
En 2003 volvió al cine con una discreta película independiente llamada "Party Monster", biopic de un conocido portero de discoteca de los 70. En el film lo acompañaron Seth Green, Chloë Sevigny, Dylan McDermott y Mia Kirshner. También participó como actor invitado en un episodio de la sitcom "Will y Grace".
Rodó otros dos títulos independientes en 2004: la comedia dramática "Salvados" y el drama "Jerusalemski sindrom" una co-producción entre Croacia, Israel y Estados Unidos, aún inédita en España.
Entre 2005 y 2006 prestó su voz en cuatro episodios de la serie de animación "Robot Kitchen". En 2007 actuó en la película "Sex and Breakfast". En 2009 colaboró en varios episodios de la serie "Reyes". Entre 2005 y 2010 colaboró habitualmente en el doblaje de la irreverente serie "Robot Chicken". En 2012 se estableció el falso rumor de que había muerto, algo que él mismo desmintió de forma irónica. Tras varios años alejado de las pantallas, en 2015 participó en el cortometraje "Wrestling Ins' t Wresting". También tiene pendiente de estreno la película "Adam Green's Aladdin" y podremos verlo como invitado en un episodio de la serie "The Jim Gaffigan Show". En el terreno sentimental, durante un tiempo fue pareja de la actriz televisiva Mila Kunis (entre 2002 y 2006), y actualmente mantiene una relación con la también intérprete Jordan Lance Prcie.