Su árbol genealógico incluye raíces hispanas, escocesas, irlandesas, chinas, filipinas, hawaianas y cherockees. Su padre Gerald Upchurch era mecánico naval, razón por la que él nació en la Estación Naval de Subic Bay. Gerald falleció al poco tiempo de Lou nacer, luego su madre se casó en segundas nupcias con George Phillips (de quien adoptó su apellido) y los tres se trasladaron a Estados Unidos. Siempre había tenido aptitudes artísticas y tras graduarse en la "Flour Bluff High School" de Texas, decidió estudiar arte dramático en la Universidad de Texas, donde formó parte de un club teatro.
Al finalizar sus estudios, comenzó a representar obras de teatro en el "Stage West Theater". En 1983 trabajó como asistente de dirección en el Film Actor's Lab y debutó en el cine con un breve papel en la película "Interface" (1984). En 1985 intervino en un episodio de la serie "Dallas".
Un año más tarde se casó con la directora Julie Cypher (de la que se divorció en 1990) y también tuvo tiempo para ejercer como co-guionista y actor secundario en el thriller "Trespasses". En 1987 actuó en un episodio de "Corrupción en Miami" y ese mismo año, debido a sus rasgos hispanos, fue seleccionado para encarnar al cantante de rock con trágico final Richie Valens en el exitoso biopic musical "La Bamba". La película lo lanzó a la fama y además volvió a poner de moda el tema musical de mismo título en una versión que realizó el grupo "Los Lobos" (él también participó en el vídeoclip de éstos).
Un tanto encasillado en roles de procedencia exótica, en 1988 intervino como secundario en dos films: Primero dio vida al hispano Angel Guzman en el drama social protagonizado por Edward James Olmos "Lecciones inolvidables". Su siguiente trabajo fue interpretando a un componente indio de la banda de Billy el niño (Emilio Estévez) llamado José Chavez, en el popular western "Arma joven". El reparto se completó con intérpretes de su misma generación como Charlie Sheen, Kiefer Sutherland o Dermott Mulroney, con los que entabló una gran amistad.
Posteriormente volvió a coincidir con Kiefer Sutherland en el thriller "Dos renegados", tuvo un papel de reparto en "Bajo otra bandera" e intervino en la secuela de "Arma joven" titulada "Intrépidos forajidos", todos estos films fueron estrenados en 1990. En 1992 consiguió el papel principal del esquimal Agaguk en el largometraje de aventuras franco-canadiense "La sombra del diablo", junto a Toshiro Mifune, Donald Sutherland y Jennifer Tilly, con la que mantuvo un romance.
Después de estas películas, su carrera no tardó en entrar en decadencia protagonizando films de Serie B y escaso interés como una comedia dirigida por su ex-esposa Julie Cypher, titulada "Teresa's Tatto" (1994), así como dos thrillers dirigidos por él mismo en 1994: "Corazón de amante, manos de asesino" (de la que también fue guionista) y "Sioux City". También comenzó a ser un habitual en telefilms de suspense.
A finales de los 90 intentó reciclarse como secundario con films poco afortunados como el drama bélico "En honor a la verdad" (1996), junto a Meg Ryan y Denzel Washinton o la comedia de acción "Equipo mortal" (1998), protagonizada por Mark Walberg, Christina Applegate y Elliot Gould. En 1996 probó suerte en el teatro y triunfó encarnando al Rey de Siam en una versión de "El rey y yo" por la que fue nominado al premio Tony al Mejor actor.
En 1999 tuvo un rol secundario en el drama carcelario "Sueños rotos" y se unió a Dina Meyer en su lucha contra unos murciélagos asesinos en la serie B "Bats". Un año más tarde formó parte del reparto coral junto a James Spader, Angela Bassett, Robin Tunney y Robert Forster en la fallida aventura de ciencia-ficción "Supernova", dirigida por Walter Hill (sin acreditar).
En 2001 buscó fortuna en la pequeña pantalla con la serie "Wolf Lake", la trama giraba en torno a la licantropía y junto él participaron Tim Matheson, Graham Greene y Mia Kirshner. Esta producción fue un fracaso de audiencia y sólo se mantuvo una temporada en antena. En el medio televisivo fue un habitual como actor invitado en las series "Spin City", "24", "Más allá del límite", "En los límites de realidad, "Resurrection Boulevard" (de estas tres últimas también fue el director de algunos de sus episodios), "Ley y orden: Unidad de víctimas especiales", "Psych", "Chuck" y "Ironside".
También se ha prodigado en películas de consumo videográfico como "Lone Hero" (2002) y "Absolon" (2003). En 2003 hizo un cameo en la comedia de acción "Hollywood: departamento de homicidios", protagonizada por Harrison Ford y Johsh Harnett. Recientemente ha prestado su voz a los vídeojuegos "X Men Legends" y "X Men Legends 2: The Rise of Apocalypse". En 2005 estrenó la miniserie de gran presupuesto "El triángulo de Las Bermudas", junto a Sam Neill, Eric Stoltz, Catherine Bell y Bruce Davison. En 2006 estrenó la película "El Cortez" y el episodio piloto de la fallida serie "Mercy Reef" (basada en el cómic "Aquaman"). En 2008 dio vida a Mario Monje en "Guerrilla", uno de los dos films que rodó Steven Soderbergh sobre El Che Guevarra, con protagonismo de Benicio del Toro. Entre 2009 y 2011 interpretó a Coronel David Telford en las dos temporadas de "Stargate: Universe". Desde 2012 interpreta a Henry Standing Bear en la serie "Longmire", cancelada en su tercera temporada por la cadena A&E, y de la que en 2015 se estrenará una cuarta temporada en Netflix. Tiene pendientes de estreno los films "Tao of Surfing", "The 33" y "Sky", y el telefilm "Pariah". En 1994 se casó en segundas nupcias con la maquilladora Kelly Phillips, de la que se divorció en 2005, ambos son padres de tres hijas: Grace Moorea, Isabella Patricia y Lili Jordan.