Nació el 17 de octubre de 1948 en Chicago, Illinois(USA).
Su abuelo era el prestigioso fotógrafo Ton Howard. Estudió en una escuela jesuita y al finalizar sus estudios se matriculó en la Universidad de Notre Damme para abandonar el campus dos años más tarde. Posteriormente se graduó en la Universidad Rockhurst de Kansas City.
Entre 1974 y 1980 se unió al grupo humorístico Second City donde desarrolló sus buenas dotes para la comedia. Sus primeros trabajos cinematográficos fueron breves papeles en las películas "En algún lugar del tiempo" (1980), "Mi guardaespaldas" (1981) y "Aterriza como puedas 2" (1982). En televisión intervino en episodios de las series "Hart y Hart", "Enredo", "Taxi" y "MASH". También hizo trabajos de doblaje en los telefilms animados "Garfield on the Town" (1983) y "Garfield in the Rough" (1984).
En 1983 saltó a la fama con la sitcom "Cheers". Su papel era el del orondo Norm Peterson, un hombre que pasaba más tiempo en el bar de Boston que en su trabajo o su propia casa (para desesperación de su esposa Vera, un personaje que nunca llegó a verse en pantalla). También dirigió un capítulo de la serie y pareció como invitado dando vida a Norm en "Hosptital" y "The Tortellis", además de doblar a este mismo personaje en una memorable escena de un episodio de "Los Simpson". Por su interpretación estuvo nominado al Emmy en 6 ocasiones dentro de la categoría de Mejor actor secundario de comedia.
Durante varios años compaginó su trabajo televisivo con papeles secundarios en el telefilm "El juego de las audiencias" (1984), así como en los largometrajes "Fletch, el camaleón" (1985), "House" (1986), "Pisa a fondo" (1986), "Caza de brujas" (1991) y "Eternamente joven" (1992). Como actor invitado apareció en las series "The Twilight Zone" e "Historias de la cripta". En 1991 interpretó al padre de Macaulay Culkin en el vídeoclip de Michael Jackson "Black or White", bajo la dirección de John Landis.
Tras el cierre de "Cheers" en 1993, en 1995 protagonizó su propia sitcom "El Show de George Wendt" que se mantuvo una sola temporada en antena. Dos años más tarde se incorporó como secundario a la segunda temporada de otra sitcom llamada "La cruda realidad". Intervino como actor de reparto en la comedia de ciencia-ficción "Space Truckers" (1996) y fue el manager de las Spice Girls en la penosa "Spice World: la película" (1997).
A finales de los 90 rodó la película de vídeo "Daniel el Travieso ataca de nuevo" (1998) y fue Fred Tweedledee en el telefilm de gran presupuesto "Alicia en el País de las Maravillas" (1999).
Últimamente ha seguido realizando trabajos como invitado en las sitcoms "Becker", "Sabrina, cosas de brujas" y "Frasier" (en un episodio en el que Norm Petersen se reencuentra con el Dr. Frasier Crane), "Entre fantasmas", "Franklin y Bash" y "Portlandia" y "Kirstie".Entre sus películas de bajo presupuesto se encuentran títulos como "Lakeboat" (2000), "Prairie Dogs" (2001), "King of Ant (estrenada en 2003 y de la que también fue productor) y "The Life Coach" (2005). En 2004 fue el presentador del programa "House of Dreams" y en 2006 intervino en un episodio de la serie de terror "Masters of Horror" titulado "Family" y dirigido por Joe Dante. En 2007 ha actuado en los largometrajes "Saturday Morning", "Brian Loves You" y "LA Blues". En 2015 podremos verlo en la serie "Buzzy". Desde 1978 está casado con la actriz Bernadette Birkett (que fue la voz de Vera en "Cheers") y son padres de 3 hijos.