Nació el 23 de febrero de 1934 en Buenos Aires (Argentina).
Procedente de una familia de ascendencia italiana, en su juventud desempeñó diversos oficios como corredor de seguros y empleado de banco. Interesado por las Bellas Artes, comenzó a estudiar esta carrera, aunque al final la abandonó y terminó convirtiéndose en actor en su país, ya que había empezado a actuar en locales nocturnos con anterioridad. A mediados de los 60 participó en series argentinas como "El amor tiene cara de mujer" (1964) y "Las chicas" (1965). En 1965 intervino como secundario en la película "Pajarito López". Otros de sus primeros films fueron "El ídolo" (1965), "Psique y sexo" (1965), "Todo sol es amargo" (1966) y "El ABC del amor" (1967).
En 1967 destacó protagonizando el drama "El romance de Aniceto y la Francisca", por la que ganó su primer Premio Condor al Mejor actor. Durante el resto de los 60 y 70 continuó actuando en películas argentinas como "El derecho a la felicidad" (1968), "Las ruteras" (1968), "Después del último tren" (1969), "Los herederos" (1970), "Mosaico" (1970), "Pasión dominguera" (1970), "Paula contra la mitad más uno" (1971), "Crónica de una señora" (1971), "La revolución" (1973), "Las venganzas de Beto Sánchez" (1973), "La flor de la mafia" (1974), La Patagonia rebelde (1974), "Yo maté a Facundo" (1975), "Una mujer" (1975), "Triángulo de cuatro" (1975) y "Juan que reía" (1976). Compaginó estos trabajos con su participación en series y programas dramáticos como "Nosotros, los villanos" (1968), "Cosa juzgada" (1969), "Hospital privado" (1970), "Déjame que te cuente" (1971), "Primera figura" (1973), "Los protagonistas" (1973) o "La casa, el reloj y usted" (1973).
Entre 1976 y 1981 estuvo censurado en Argentina al oponerse a la dictadura militar argentina de Videla. Durante estos años hizo trabajos para la televisión chilena como "Los amigos" (1977), "Historias de mi tierra" (1978), "Sonata de violín y piano" (1979) o "Troncal Negrete" (1980). En 1978 colaboró en el espacio dramático español "Estudio 1". En 1981 regresó al cine argentino con "Tiempo de revancha" de Adolfo Aristarain, que le hizo ganar su segundo Premio Condor al Mejor actor. Sus siguientes colaboraciones con este director fueron en films como "Últimos días de la víctima" (1982) y "El extraño" (1987). Otras de sus películas en esta etapa fueron "Plata dulce" (1983, su tercer Premio Condor al Mejor actor), "El arreglo" (1983), "No habrá más penas ni olvido" (1983), "Pasajeros de una pesadilla" (1984), "La muerte blanca" (1985), "Luna caliente" (1985), "Expreso a la emboscada" (1986), "Malayunta" (1986), "Los líos de Susana" (1986), "Sobredosis" (1986), "El año del conejo" (1987), "Isla se alquila por hora" (1989) y "La amiga" (1989). En 1985 fue dirigido por Mario Camus en el drama deportivo español "La vieja música". También rodó nuevas series argentinas como "Los días contados" (1983) y "Hombres de ley" (1987-89).
Tras participar en otros títulos argentinos como "Cien veces no debo" (1990) y "Las tumbas" (1991), en 1992 logró otro de sus grandes éxitos con el drama hispano-argentino "Un lugar en el mundo" de Adolfo Aristarain, con la que ganó su cuarto Premio Condor al Mejor actor. Ese mismo año rodó en México "Mi querido Tom Mix".
Un año después volvió a destacar con la estupenda película mexicana de terror "Cromos", debut de Guillermo del Toro y por el que obtuvo el Premio al Mejor actor en el Festival de Sitges.
Durante el resto de la década combinó sus trabajos argentinos como "Matar al abuelito" (1993), "Sin opción" (1995), "Caballos salvajes" (1995) de Marcelo Piñeiro, "Sol de otoño" (1996, su quinto Premio Condor al Mejor actor) o "Bajo bandera" (1997), con su participación en producciones españolas o realizadas en régimen de coproducción con argentina: "La ley de la frontera" (1995, por la que fue nominado al Goya al Mejor actor de reparto) de Adolfo Aristarain, la galardonada "Nadie hablará de nosotras cuando hayamos muerto" (1995, por la que fue nominado al Goya como Mejor actor) de Agustín Díaz Yanes, "Éxtasis" (1996) de Mariano Barroso, la aclamada "Martín (Hache)" (1997, su sexto y último Premio Condor al Mejor actor y por la que también ganó la Concha de Plata al Mejor actor en el Festival de San Sebastián) de Adolfo Aristarain, "Frontera Sur" (1998) de Gerardo Herrero, "Lisboa" (1999) de Antonio Hernández y "Las huellas borradas" (1999). En 1995 fue galardonado con el Premio Ondas. En 1997 protagonizó la norteamericana "Hombres armados" de John Sayles. Durante esta década también actuó en la miniserie "El rey de Patagonia" (1990) y en series como "Di Maggio" (1991) y "Luces y sombras" (1992).
A consecuencia del corralito y de la Crisis política argentina, en 2001 se estableció en España y adquirió la doble nacionalidad. Manteniendo su vinculación con el cine español, actuó en nuevos films como "Divertimento" (2000), "Los pasos perdidos" (2001), "El lugar donde estuvo el paraíso" (2002) de Gerardo Herrero, "La balsa de piedra" (2002), "Lugares comunes" (2002) de Adolfo Aristarain, "Incautos" (2004) de Miguel Bardem, "Elsa y Fred" (2005), "La habitación de Fermat" (2006) de Luis Piedrahita y Rodrigo Sopeña, "La luna en botella" (2007) y "Sin retorno" (2010). En 2005 dirigió y actuó en la española "Pasos".
En su amplia filmografía de esta etapa también figuraron las excelentes producciones hispano-mexicanas "El espinazo del diablo" (2001) y "El laberinto del fauno" (2006), ambas dirigidas por Guillermo del Toro, así como los films argentinos, chilenos, mexicanos y peruanos "Los pasos perdidos" (2001), "El último tren" (2002), "Machuca" (2004), "El viento" (2005), "Cara de queso "Mi primer ghetto" (2006), "El último justo" (2007), "Cuestión de principios" (2009), "Fase 7" (2010), "Acorralados" (2012), "El gurí" (2015), "Magallanes" (2015), "El final del túnel" (2016), "Siete semillas" (2017) y "Nieve negra" (2017). En la televisión española fue actor invitado en las series "7 vidas", "Los simuladores" y "Cazadores de hombres". Sus últimos trabajos televisivos en argentina los llevó a cabo en miniseries y series como "Impostores" (2009-2010), "El pacto" (2011), "Condicionados" (2012) y "En terapia" (2012-2014). Su carrera artística se completó con las obras teatrales "Korchac y los niños", "Soledad para cuatro", "Nuestro fin de semana", "Luv", "El canto del cisne", "El vestidor" o "El guía del Hermitage" (2008). En lo personal, tuvo dos hijos de su primer matrimonio y luego estuvo mantuvo una relación con la actriz Haydee Padilla. Posteriormente tuvo otro hijo con la actriz uruguaya Brenda Accinelli, y entre 2003 y 2017 estuvo casado en segundas nupcias con la intérprete, guionista y productora española Susana Hornos. Federico Luppi falleció el 20 de octubre de 2017, a la edad de 81 años y consecuencia de complicaciones con un hematoma causado por una caída producida en el mes de abril. Con su fallecimiento el mundo del cine argentino y español pierde a una de sus instituciones.