Nació el 9 de febrero de 1943 en Nueva Jersey (USA).
A la edad de 5 años ya intervino en sus primeras obras de teatro y a los 10 participó habitualmente en el programa "Startime Kids". Durante los años 60 trabajó como peluquero siguiendo los pasos maternos. Posteriormente se dedicó a la música grabando su primer álbum "Little Joe Sure Can Sing" bajo el seudónimo de Joseph Richie. También fue guitarrista en el grupo Joey Dee and the Starlighter, donde coincidió con un joven Jimmy Hendrix. Finalizada esta etapa, no tuvo demasiada suerte como solista bajo el nombre de Joe Ritchie, y decidió regresar a la interpretación.
En 1961 debutó como figurante en la película musical "Hey Let's Twist" y en 1966 apareció brevemente encarnando a un músico en dos episodios de "Lucille Ball Presenta". Tras intervenir como secundario en el film "The Death Collector", en 1980 saltó a la fama con su papel de Joey La Motta, el hermano del autodestructivo boxeador Jake La Motta (Robert De Niro) en la aclamada "Toro salvaje" de Martin Scorsese. Por su interpretación estuvo nominado a los Globos de oro y al Oscar como Mejor actor secundario, y ganó el BAFTA a la Mejor promesa.
Sus siguientes papeles secundarios los llevó a cabo en los films "Estoy bailando tan deprisa como puedo" (1982), "Eureka" (1983), "Quien tiene una suegra tiene un tesoro" (1983) y la excelente "Érase una vez en América" (1984) de Sergio Leone, donde volvió a coincidir con su amigo Robert De Niro. En 1985 protagonizó la serie de corta vida "Half Nelson", donde encarnó al policía Rocky Nelson. A finales de los 80 siguió ejerciendo como secundario en "Bala blindada" (1987) y en la miniserie europea "Hemmingway, fiesta y muerte" (1988). En 1988 realizó una corta aparición en "Moonwalker", donde encarnó a Mr. Big, el villano al que se enfrenta el mismísimo Michael Jackson.
En 1989 logró uno de sus roles más recordados como Leo Getz, el informador de Martin Riggs (Mel Gibson) y Roger Murtaugh (Danny Glover) en "Arma letal 2" de Richard Donner.
En 1990 actuó en la películas "Camino de retorno", dirigida y protagonizada por Dennis Hopper, y "Boda pasada por agua", con dirección y protagonismo de Alan Alda.
Ese mismo año logró brillar como el violento mafioso Tommy DeVito en "Uno de los nuestros" de Martin Scorsese, donde coincidió por tercera vez con Robert De Niro. Por este papel logró el Oscar al Mejor actor secundario y fue nominado a los Globos de oro en esta misma categoría. Su discurso fue uno de los más breves que se recuerdan, probablemente porque no se esperaba ganar.
Acto seguido, coronó este exitoso año con su papel del ladrón Harry, al que hace la vida imposible el pequeño Kevin McCalister (Macaulay Culkin) en "Solo en casa". El triunfo comercial obtenido, provocó que repitiese este papel en su secuela "Solo en casa 2: Perdido en Nueva York".
En 1991 protagonizó la comedia "El Super", y fue David Ferrie en "JFK: Caso abierto" de Oliver Stone. En 1992 repitió en la comedia con "Mi primo Vinny". También Richard Donner volvió a contar con él para retomar su papel de Leo Getz en "Arma letal 3", y protagonizó el drama de suspense "El ojo público".
En 1993 y 1995 volvió a secundar a Robert De Niro en su película como director "Una historia del Bronx", y en "Casino" de Martin Scorsese, donde dio vida al mafioso Jimmy Santoro.
A mediados y finales de los 90 no tuvo demasiada suerte con su protagonismo en las comedias "Jimmy Holllywood" (1994), "Un intruso en Harvard" (1994), "Ocho cabezas" (1997) y "Dos chiflados en remojo" (1997). Tras interpretar por última vez a Leo Getz en "Arma letal 4" (estrenada en 1998 y por la que fue nominado al Razzie como Peor actor secundario) de Richard Donner, decidió abandonar la interpretación para dedicarse a la música y a disfrutar de la vida alejado de las cámaras (algunos afirman que ya nadie lo contrataba debido a su mal carácter).
En 1998 lanzó el singular álbum "Vincent LaGuardia Gambini Sings Just For You", en el que recuperaba al protagonista de "Mi primo Vinny" para interpretar singles como el rap "Wise Guy" o una versión del clásico "What a Wonderful World".
Después de un largo retiro de ochos años, en 2006 Robert De Niro lo convenció para que regresase a la interpretación con un pequeño papel secundario en su segunda película como director, "El buen pastor". En 2010 protagonizó la película "Love Ranch", junto Helen Mirren y el español Sergio Peris-Mencheta, que fue un fracaso crítico y comercial y sólo se ha podido ver estrenado en España a través de la televisión de pago. También ha intervenido en algunos spots publicitarios.

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