Nació el 1 de agosto de 1933 en Nueva York (USA).
Debutó como actor televisivo en 1954 con la serie infantil "Tinker's Workshop". En 1964 destacó en el programa "The Entertainers" y a mediados y finales de los 60 actuó como secundario en las películas "Diary of a Bachelor" (1964), "Punto límite" (1964) de Sydney Lummet, "Una sirena sospechosa" (1968) y "Qué hermosa es la vida" (1968).
En 1970 intervino en la comedia "El misterio de las 12 sillas" de Mel Brooks. Tras esta primera colaboración, este director volvió a contar con él en sus siguientes comedias: la exitosa parodia de los westerns "Sillas de montar calientes" (1974) y el homenaje al cine mudo "La última locura" (1976). Entre 1973 y 1974 fue el protagonista de la sitcom "Lotsa Luck", por cuya interpretación de Stanley Blemont fue nominado al Globo de oro en la categoría de Mejor actor en serie de comedia en 1974. También colaboró como secundario en comedias dirigidas y protagonizadas por sus amigos Gene Wilder ("El hermano más listo de Sherlock Holmes" (1975) y "El mejor amante del mundo" (1977)) y Burt Reynolds ("De miedo también se muere" (1978)).
Entre sus siguientes trabajos figuraron films como la inclasificable comedia musical "Sexteto" (1978), protagonizada por Mae West; "Un detective barato" (1978), "Los Teleñecos, la película" (1978), "El otro Moisés" (1980), "La última pareja" (1980) o "Gordo" (1980), dirigida y coprotagonizada por Anne Bancroft.
A principios de los 80 volvió a secundar a Burt Reynolds en "Vuelven Los Caraduras" (1980) y en "La casa más divertida de Texas" (1982). Luego participó en la divertida "La loca historia del mundo" (1980) de Mel Brooks. Su papel más recordado llegó al interpretar a Victor Prinzim (y a su dualidad, el justiciero Capitán Caos), el orondo copiloto de J.J. McClure (Burt Reynolds) en las disparatadas y corales comedias automovilísticas "Los locos de Cannon Ball" (1982) y "Los locos Cannon Ball 2" (1984) de Hal Needham.
En 1986 actuó en la comedia "Terrorífica luna de miel" (1986) y un año más tarde protagonizó "Mi aventura africana". A lo largo de los 80 y 90 también ejerció como actor de doblaje en películas animadas dirigidas por Don Bluth como "Nihm, el mundo secreto de la señora Brisby" (1982), "Fievel y el nuevo mundo" (1986), "Todos los perros van al cielo" (1989) y "El jardín mágico de Stanley" (1994). Otros de sus trabajos de doblaje los llevó a cabo en la comedia "La loca historia de las galaxias" (1987) de Mel Brooks (donde prestó su voz al mafioso Pizza el Hutt), en películas animadas como "Oliver y su pandilla" (1988) y "Fievel y nuevo mundo" (1991) y en series de animación como "Duckman", "El laboratorio de Dexter", "Los Thornberrys" y "Duck Dodgers". Tras ejercer como actor de reparto en las comedias "El tiro por la culata" (1990) y "El silencio de los borregos" (1994), en la década de los 90 y a comienzos del siglo XXI fue actor invitado en las series "Nuevos policías", "Diagnóstico asesinato", "Sea Quest", "Matrimonio con hijos", "La ley de Burke", "Sensación de vivir", "Cosas de marcianos", "Sabrina, cosas de brujas" y "Stargate". En 2009 hizo su último trabajo como actor de doblaje en la serie animada "Spaceballs: the Animated Series". Su carrera artística se completó con la publicación de siete libros infantiles. En lo personal, desde 1965 hasta su fallecimiento. estuvo casado con la actriz Carol Arthur, junto a la que tuvo tres hijos llamados Peter, Michael y David Deluise, todos ellos actores. Dom DeLuise falleció el 4 de mayo de 2009 en California (USA) a la edad de 75 años. 
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