Nació el 22 de octubre de 1938 en Connecticut (USA).
Su hermano Sam Lloyd Sr. también es actor, al igual que su sobrino, Sam Lloyd Jr.. Estudió en la prestigiosa escuela Fessenden en West Newton, (Massachusetts) y se graduó en el instituto Staples de Westport en 1958. Debido a su atracción por el mundo de la actuación, al finalizar sus estudios, dio clases de interpretación en la "Neighborhood Playhouse" de Nueva Yok.
En sus inicios, actuó en diversas obras en el "Yale Repertory Theater" junto a Meryl Streep. Luego comenzó a desarrollar una amplia trayectoria en Broadway (hasta la fecha de hoy ha intervenido en más de 200 obras).
Su debut en el cine se produjo con el aclamado drama ambientado en un psiquiátrico "Alguien voló sobre el nido del cuco" (1975) de Milos Forman, junto a Jack Nicholson, Louise Fletcher, Brad Dourif y Danny DeVito. Para su papel secundario del demente Taber, estudió el comportamiento de un paciente ingresado en una institución mental. Durante el transcurso del film desarrolló una gran amistad con DeVito y Nicholson.
Razón por la que se unió a este último en su debut como realizador con el western cómico "Camino al Sur" (1978). Luego comenzó a trabajar en la pequeña pantalla con la miniserie "The Word", aunque su descubrimiento llegó cuando se incorporó en 1979 a la segunda temporada la sitcom "Taxi", donde encarnó al alocado Jim Ignatowski, reverendo y taxista a tiempo parcial. El reparto se completó con Judd Hirsh, Jeff Conaway, Marilu Henner, Danny DeVito, Tony Danza y Andy Kauffman. Por este papel ganó dos premios Emmy al Mejor actor secundario de comedia en 1982 y 1983. La serie fue cancelada en 1983 tras 5 temporadas.
Durante la emisión de la serie, simultaneó su trabajo con la segunda versión de "El cartero siempre llama dos veces" (1981) de Bob Rafelson, protagonizada por Jack Nicholson y Jessica Lange. También fue el villano Butch Cavendish en la fallida adaptación cinematográfica "La leyenda del Llanero Solitario" (1981). En televisión intervino en otras series como "Best of the West" y como actor invitado en dos episodios de "Cheers".
Sus siguientes trabajos también fueron como característico en la comedia familiar protagonizada por Michael Keaton "Las locas peripecias de un señor mamá" (1983) o en el innecesario remake del clásico de la comedia "Ser o no ser" (1942), que dirigió Mel Brooks en 1983. Al ser un gran fan de la serie "Star Trek", aceptó dar vida al Comandate Krudge de los Klingon en "Star Trek 3: en busca de Spock" (1984). Dentro del género de ciencia-ficción también se enmarcó su siguiente película, la inclasificable "Las aventuras de Buckaroo Banzai" (1984).
Sin embargo, su papel más recordado llegó fue el de "Doc" Emmeth Brown, el científico amigo de Marty McFly (Michael J. Fox) y creador de un coche-máquina del tiempo en la excelente y exitosa "Regreso al futuro" (1985) de Robert Zemeckis. Poco tiempo después se reunió de nuevo con Michael J. Fox para participar en vídeoclip "The Power of Love" de Huey Lewis, tema central perteneciente a la banda sonora del film.
Volvió a coincidir con Zemeckis en varias ocasiones: Primero rodó un episodio que éste dirigió para la serie "Cuentos asombrosos" titulado "No pierdas la cabeza", en el que fue un profesor que regresa a la vida después de ser decapitado por dos de sus alumnos. Posteriormente fue el malvado juez Doom en "¿Quién engañó a Roger Rabbitt?" (1988) y retomó su papel de Doc en las secuelas de "Regreso al futuro" estrenadas en 1989 y 1990. En la tercera entrega su personaje encontraba el amor en los brazos de la profesora Clara Cleyton (Mary Steenburgen).
A finales de los 80 también pudimos verlo encarnando un estrafalario personaje en la película británica "Ruta 29" de Nicholas Roeg o interpretando nuevamente a un demente en la comedia "Una pandilla de lunáticos" (1989), junto a Michael Keaton y Peter Boyle.
En 1990 prestó su voz a la producción animada de Disney "Pato aventuras: La película" y en 1991 volvió a encarnar a Doc por partida doble con el cortometraje-atracción "Back to the Future: the Ride" (incluido en el parque temático "Universal Studios") y apareciendo en los prólogos de la serie animada de "Regreso al futuro".
En 1991 dio vida al atónito vecino del héroe galáctico Shep Ramsey (Hulk Hogan), en la vergonzosa "Suburban Comando". Para luego interpretar al tío Fétido en las dos entregas que dirigió Barry Levinson sobre "La familia Addams", estrenadas en 1991 y y 1993. Por su participación en la serie "Camino de Avonlea" logró su tercer Emmy en 1992, aunque en esta ocasión en la categoría de Mejor actor en serie dramática. En 1993 le fue concedido el premio Independent Spirit como Mejor actor secundario por la película "Twenty Bucks". Otra de sus interpretaciones de ese mismo año fue dando vida a un inepto delincuente vagabundo en "Daniel el travieso" (1993), junto a Mason Gamble y Walter Matthau.
En 1995 participó en "Mr. Payback" el debut cinematográfico de su amigo Bob Gale (co-guionista de "Regreso al futuro"), un curioso film interactivo donde los espectadores podían elegir el destino de sus personajes entre varias posibles opciones posibles. A mitad de la década de los 90, su carrera cinematográfica comenzó a decaer y alternó trabajos televisivos como la serie de una sola temporada "Deadly Game" (1995-96), con películas infantiles de escaso interés como "El guardián de las palabras" o "Ángeles", ambas de 1994.
En 1996 intervino en el vídeojuego "Toonstruck" y un año más tarde puso su voz al malvado Rasputin en la producción animada "Anastasia" de Don Bluth y participó en la comedia independiente "Una rubia auténtica" de Tom DiCillo. En 1999 volvió a la comedia infantil con nefastos resultados gracias a "Mi marciano favorito" y "Unos peques geniales". Ese año también tuvo fue El caballero blanco en el lujoso telefilm "Alicia en el País de las Maravillas". En 2002 volvió a colaborar con Bob Gale interpretando un papel secundario en su película "Interstate 60", en la que Michael J. Fox también hizo una breve aparición.
En fechas más recientes, ha trabajado frecuentemente en televisión interviniendo en varios telefilms y ha aparecido como invitado en las series "Spin City", "Malcolm", "El ala oeste de la Casa Blanca, "Fringe", "Numbers", "Ley y orden: Acción criminal", "Colgados de Filadelfia", "Chuck", "Psych", "Hope", "El show de Michael J. Fox" o prestando su voz en "Los Simpson". En 2004 intervino en dos series fracasadas tituladas "I Dream" y "Clubhouse". Tuvo un poco más de suerte gracias a su participación secundaria en la sitcom "Staked", protagonizada por Pamela Anderson, de la se emitieron dos temporadas. En 2006 fue actor invitado en la serie "Masters of Horror". En 2007 ha actuado en los films Flakes y "Fly Me to the Moon". En 2009 y 2011 actuó en la miniseries "La amenaza de Cassandra" y "Las brujas de Oz".
En 2010 fue Mr Goodman en la desmadrada "Piraña 3D" de Alexander Aja, un papel que repitió en la secuela "Piraña 2 3D" (2012). En 2014 interpretó el papel secundario del cirujano clandestino Kroenig en "Sin City: Una dama por la que matar" de Robert Rodriguez, e hizo un disparatado cameo como Doc Brown en el western cómico "Mil manera de morder el polvo" de Seth MacFarlane. Entre 2014 y 2015 fue en la serie "Granite Flats". También ha prestado su voz en película animadas "El valiente Despereaux" (2008) y en la miniserie "Over the Farden Falls" (2014). Ha estado casado en tres ocasiones, la primera vez con la diseñadora Catherine Boyd y la tercera y última con la guionista y productora Jane Waler Wood, de la que se divorció en 2004.
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