Su abuelo era el violonchelista Athur Ziegler, y su madre la novelista infantil Elsie Mary. Tras finalizar sus estudios en la Universidad de Norwestern.
Con su peculiar belleza y su mirada estrábica, en 1959 hizo su debut cinematográfico con una breve aparición en la película "The Prime Time". Sin embargo, fue en 1966 cuando destacó con su papel de Amy Partlett en la comedia dramática "Ya eres un gran chico" de Francis Ford Coppola. Por este trabajo fue nominada al Oscar como Mejor actriz secundaria, y ganó numerosos premios en esta categoría: el Globo de oro, el National Board of Review, el Premio de la Asociación de Críticos de Estados Unidos y el Premio de la Asociación de Críticos de Nueva York. A finales de los 60 participó en episodios de las series "Valle de pasiones", "Los invasores", "Área 12" y "Audacia es el juego".
En 1969 participó en "Antes amar... después matar". A finales de los 60 y durante la década de los 70 siguió destacando como actriz de reparto en "Easy Rider, buscando mi destino" (1969), "Mi vida es mi vida" (1970) de Bob Rafelson, "El gran Gatsby" (estrenada 1974 y por la que ganó su segundo Globo de oro como Mejor actriz secundaria), como protagonista en "Como plaga de langosta" (1975), con la que logró una nominación al Globo de oro como Mejor actriz dramática. Por esta misma época también intervino en films como "Aquellos años" (1971), "El gran duelo" "El gran duelo" (1971), "Nacido para triunfar" (1971), "Cisko Pike" (1972), "La organización criminal" (1973), "Rhinoceros" (1974), "Aeropuerto 75" (1974), "Nashville" (1975) de Robert Altman. "El último recurso" (1976), "Capricornio Uno" (1977) de Stanley Donnen, "Mujeres de 30 años" (1978), "El regreso de Chris Gretchco" (1978) y "Voracidad" (1979). En 1976 protagonizó "La trama" , última película de Alfred Hitchcock, y el film de terror "Pesadilla diabólica" de Dan Curtis (por la que obtuvo La Medalla de Ley a la Mejor actriz en el Festival de Sitges), junto al que un año antes participó en el telefilm de mismo género "Trilogía de terror" (en el que interpretó a cuatro personajes). En 1978 secundó a David Carradine en la miniserie "Mr. Horn".
En la década de los 80 realizó nuevas intervenciones de reparto en films como "Coco Chanel" (1980), "Vuelve a la tienda de baratijas, Jimmy Dean" (1982) de Robert Altman, "El día de Martin" (1985), el remake de "Invasores de Marte" (1986) de Tobe Hopper y "Homer y Eddie" (1989), o en la miniserie "Hemingway, fiesta y muerte" (1988). A partir de esta década empezó a prodigarse en films de serie B y Z como "Savage Dawn" (1985), "Hostage" (1987), "Fatal Encounter" (1990), "Haunting Fear" (1990), "Return of the Roller Blade Seven" (1992), "Plan 10 form Outer Space" (1995), "Dinosaur Valley Gilrs" (1997), "La hora del crimen" (1996), "Los chicos del maiz 4: la reunión" (1996), "Ciudad de perros" (1996), "Criminales" (estrenada en 1998 y que también produjo), "Me levanté temprano el día de mi muerte" (1998), "Olver Tiwsted" (2000), "El alma del diablo" (2001), "America Brown" (2004), "Firecracker" (2005), "Hollywood Dreams" (2006), "Repo Chick" (2009), "Vacationland" (2012) y "Dark Blood" (2012) y "Ooga Booga" (2003). En la pequeña pantalla fue actriz invitada en "El autoestopista", "Se ha escrito un crimen", "Corrupción en Miami", "The Hunger", "Profiler", "Cinco en familia" y "Pasados de vueltas".
En 2003 fue recuperado por Rob Zombie en "La casa de los 1000 cadáveres", donde interpretó a Madre Firefly.También fue productora y guionista de las películas "Movies Money Murder" (1996) y "Amores y sabores" (1997), y escribió los cortometrajes "Going Home" (1996) y "The Invention of Mr. Morel" (2000). Su carrera artística se completó con su aparición en el videoclip "Substitite" de Los Ramones, y en las obras "Take Her, She's Mine" (1961), "The Playroom" (1966), "Happily Ever After" (1966), "Keep of the Family" (1967), "Welcome Back to the 5 & Deme Jimmy Deean, Jimmy Dean" (1982) y "Missouri Waltz" (2009). En lo personal, se casó en cuatro ocasiones: Su primer marido fue Charles Black, al que siguió el actor Robert Burton (1973-74). Entre 1975 y 1983 se unió al actor, productor y guionista L.M. Kit Carson, padre de su hijo Hunter Carson (actor, director de segunda unidad y guionista). Desde 1987 hasta el fallecimiento de ella, compartió su vida con el director, productor y editor Stephen Eckleberry, junto al que tuvo una hija llamada Celine Eckleberry (actriz infantil ocasional). Karen Black falleció el 8 de agosto de 2013 en California (USA), a la edad de 74 años y a consecuencia de un cáncer.
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