Nació el 5 de octubre de 1957 en Chicago, Illinois (USA).
Creció en un barrio de Chicago, en el seno de una familia numerosa de clase humilde. Desde muy joven siempre había destacado por su imaginación y por su habilidad imitando voces. Estudió en el instituto Chicago Vocational, donde participó y escribió sus primeras obras teatrales. En su adolescencia también practicó varios deportes, destacando en boxeo.
Tras finalizar sus estudios secundarios, trabajó como conductor y dependiente hasta que comenzó a ejercer como entrenador deportivo en un centro de la comunidad de South Central. Durante muchos años compaginó esta profesión con sus shows humorísticos, actuando en estaciones de trenes y parques públicos, hasta que estrenó su propio espectáculo de variedades en el Chicago’s Regal Theater. A partir de 1977 y durante la década de los 80 representó monólogos en circuitos de comedia en los que comenzó a ganarse una buena reputación, gracias a su humor corrosivo.
En 1990 ganó el premio Miller Lite Comedy Search y a partir de ese momento le llegaron diversas ofertas para trabajar en cine y televisión. En 1992 debutó como actor interpretando un papel secundario en la comedia "Más pelas", protagonizada por el humorista afroamericano Damon Wayans. Ese mismo año comenzó a colaborar como humorista en el programa "Def Comedy Jam".
Tras aparecer en otros espacios como "Rosie Perez Presents Society's Ride" (1993), en 1995 obtuvo al fin su propio programa de humor llamado "Midnight Mac". A finales y mediados de los 90 intervino como actor de reparto en varias comedias destinadas al público afroamericano como "House Party 2" (1994), "Friday" (1995), junto al rapero Ice Cube; "Los colegas del barrio" (1996). compartiendo reparto con los Hermanos Wayans; o "Sexo sí, pero seguro" (1997), protagonizada por Jamie Foxx.
Al margen de estos films, también intervino en el drama "La marcha del millón de hombres" (1996) de Spike Lee y en la comedia "Condenados a fugarse" (1999), donde secundó a Eddie Murphy y Martin Lawrence. Entre 1996 y 2000 colaboró en 11 episodios de la sitcom "Moesha". En 2000 fue guionista y ejerció como humorista en el documental "The Original Kings of Comedy" (2000) de Spike Lee. Entre 2001 y 2006 protagonizó y produjo una exitosa sitcom a su medida titulada "El show de Bernie Mac", que se mantuvo en antena durante 5 temporadas. Por su interpretación fue nominado a dos Globos de oro (en 2003 y 2004) y a dos Emmys (en 2002 y 2003) como Mejor actor en serie de comedia.
Durante la emisión de la serie, prosiguió ejerciendo como secundario cinematográfico y fue Frank Catton, uno de los compinches de Danny Ocean (George Clooney) en "Ocean's y en las secuelas "Ocean's 12" (2004) y "Ocean's 13" (2007), todas ellas dirigidas por Steven Soderbergh. Otros de sus trabajos secundarios los llevó a cabo en "Los Ángeles de Charlie: al límite" (2003), dando vida a Jimmy Bosley, el nuevo ayudante de los Ángeles (Cameron Diaz, Drew Barrymore y Lucy Liu); o en las comedias "De incompetente a presidente" (2003) y "Bad Santa" (2003).
Posteriormente fue el protagonista de las comedias "A tres golpes de la fama" (2004) y "Adivina quien" (2005), en esta última compartiendo reparto con Ashton Kutcher. En 2007 actuó en el drama deportivo "Pride" y realizó una breve aparición como vendedor de coches en "Transformers" de Michael Bay. En 2008 había comenzado a grabar una nueva sitcom para la cadena Fox llamada "Starting Under". Sin embargo, a principios de agosto fue ingresado en un hospital de Chicago a consecuencia de una neumonía. Hace algunos unos años había padecido una enfermedad llamada sarcoidosis, una afección inflamatoria que afectó a su sistema respiratorio y complicó su recuperación de la neumonía. Pese a que estaba a la espera de que le diesen el alta en cuestión de días, falleció a consecuencia de esta enfermedad el 9 de agosto de 2008 a la edad de 50 años. En 2008 se estrenarán algunos de sus films póstumos como la comedia musical "Soul Men", al lado de Samuel L. Jackson; el documental biográfico "The Whole Truth, Nothing But the Truth, So Help Me Mac"; la película de animación "Madagascar: Escape 2 Africa" (en la que ejerció como actor de doblaje) y el reality "Welcome to the Family" (producido por él mismo y donde también ejerció como narrador). En 2009 estrenó su film póstumo: la comedia "Dos canguros muy maduros", junto a John Travolta y Robin Williams. En lo personal, estaba casado desde 1997 con Rhonda McCullough, junto a la que tuvo una hija.
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