Nació el 12 de enero de 1951 en Kansas (USA).
Hija de Robert y Collete Alley, en 1981 sus padres sufrieron una accidente de tráfico que le costó la vida de su madre. Tiene dos hermanos llamados Collete y Craig.
Pasó su infancia y juventud en su ciudad natal y fue animadora durante sus años en el instituto de Southeast. Tras finalizar sus estudios secundarios estudió arte dramático en la Universidad de Kansas.
Durante una temporada trabajó como decoradora de interiores al tiempo que tuvo problemas con las drogas. Posteriormente se trasladó a Los Ángeles en busca de una oportunidad como actriz y en esta cuidad entró en un programa de desintoxicación.
Tras rehabilitarse debutó en la gran pantalla con una papel secundario en "Star Trek 2: La ira de Khan" (1982), dando vida a la Teniente vulcana Saavik. Un año más tarde acompañó a Greg Evigan y Rod Taylor en la serie de espionaje "Mascarada", que sólo se mantuvo una temporada en antena.
A mediados de los 80 protagonizó varios telefilms como "Pecados del pasado" (1984) e "Historia de una Chica Playboy" (1985) y en 1984 tuvo un papel de reparto en el thriller de ciencia-ficción "Runaway: brigada especial" de Michael Crichton, protagonizado por Tom Selleck y el cantante Gene Simmons.
Ese mismo año logró su primer papel destacado en la lujosa miniserie "Norte y Sur", interpretando a Virgilia Hazzard, la osada hermana de Charles (James Read). El éxito de esta producción dio lugar a una segunda entrega estrenada al año siguiente donde retomó el mismo papel.
En 1987 intervino en la comedia juvenil "Escuela de verano", junto a Mark Harmon. Ese mismo año llegó su gran oportunidad encarnando a la neurótica Rebecca Howe en la sitcom "Cheers". Con este papel de la nueva administradora del local consiguió ocupar el hueco que había dejado Shelley Long tras abandonar la serie. Su personaje vivió diversos romances y sufrió todo tipo de desgracias para diversión del propio Sam Malone (Ted Danson), un hombre por el que ella sentía una atracción irrefrenable. Por su interpretación consiguió un premio Emmy y un Globo de oro en 1991.
Aprovechando su creciente popularidad, durante la emisión de la serie fue la protagonista de "Mira quien habla", una comedia de gran éxito donde interpretaba Mollie, a una madre soltera que tiene que hacerse cargo de su hijo Mickey y que un día conoce a un particular taxista llamado James (John Travolta). El triunfo del film se debió principalmente a los monólogos interiores con los que el pequeño Mickey reflexionaba sobre el mundo. La saga se completó con otras dos entregas de éxito decreciente tituladas "Mira quien habla también" (1991) y "Mira quien habla ahora" (1993).
A principios de los 90 intervino en otras comedias que gozaron de peor suerte comercial como "Qué suerte, llegaron los parientes" y "Hay un muerto en mi cama", ambas de 1990. Concluida "Cheers" en 1993, al año siguiente intervino en el telefilm dramático "La madre de David" por el que ganó su segundo Emmy, aunque en este caso en la Mejor actriz en miniserie o telefilm.
En 1995 acompañó a Christopher Reeve en el remake del clásico de la ciencia-ficción "El pueblo de los malditos", bajo las órdenes de John Carpenter. Tras encadenar una serie de comedias tan desafortunadas como "Gemelas por sorpresa" (1995) y "A las duras y a las maduras" (1997), tuvo mejor suerte a nivel profesional con un papel de reparto en "Desmontando a Harry" de Woody Allen. También apareció en telefilms y miniseries como "Radiant City" (1996), "El hada de los dientes" (1997) y "El último Don" (1997).
Entre 1997 y 1999 fue la estrella y productora de una nueva sitcom centrada en el mundo de la moda y titulada "El secreto de Veronica". La serie se mantuvo en antena durante tres temporadas. Fue por esta época cuando comenzó a tener problemas de sobrepeso y también fue secundaria en la comedia "Muérete bonita".
Entre sus trabajos más recientes se encuentran los telefilms "El juicio de la brujas de Salem" (2002), "Profoundly Normal" (2003) y "Pecados de familia" (2004). En 2005 creó una sitcom a su media titulada "Fat Actress", en la que se interpretaba a sí misma y hasta se burlaba de sus problemas de sobrepeso. La serie funcionó muy mal entre la audiencia y fue retirada de la programación tras sólo 7 episodios. Poco tiempo más tarde participó en campaña publicitaria para perder peso ideada por Jenny Craig y que le hizo bajar 30 kilos, aunque luego siguió teniendo estos mismos problemas. Posteriormente actuó en los telefilms "El guión de mi vida" (2007), "The Mazanis" (2012) y "Tráfico de bebés" (2013). Entre 2013 y 2013 protagonizó una nueva sitcom titulada "Kirstie", donde coincidió con Rhea Perlman y se la vio con mejor aspecto físico. Recientemente hizo apariciones especiales "Poquer de reinas", "The Middle", "Scream Queens" y "Los Goldberg". En 2015 estrenó la película "Un accidente llamado amor". En 2020 hizo su último trabajo en el telefilm "You Cant't Take My Daughter". En lo personal, entre 1983 y 1997 estuvo casada con el actor Parker Stevenson, ambos son padres de Lillie y William. Posteriormente tuvo como compañero sentimental al también intérprete James Wilder pero cortó esta relación en 2000. Falleció el 5 de diciembre de 2022, a la edad de 71 años y a consecuencia de un cáncer de colon que le habían diagnosticado recientemente.
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