Nació el 31 de marzo de 1948 en Brooklyn, Nueva York (USA).
Es hija del actor Philip Perlman y tiene una hermana llamada Heide que trabaja como productora y guionista televisiva.
Se graduó en drama en el "Hunter College" de Nueva York. Su debut en los escenarios tuvo lugar con la obra del Off-Broadway "What! And Leave Bloomingdale's?" (1973).
Sus primeros trabajos televisivos fueron en telefilms como "Stalk the Wild Child" (1976), "Having Babies II" (1977) y "Like Normal People" (1979). En 1979 actuó como secundaria en la comedia de bajo presupuesto "Swap Meet". A partir de ese año comenzó a intervenir en varios episodios de la sitcom "Taxi", dando vida a Zena Sherman, la novia del cascarrabias Louie De Palma (Danny De Vito). En 1982 se casó con su compañero de reparto Danny De Vito.
Año en el que también comenzó a destacar con la sitcom "Cheers", su papel era del de la camarera italoamericana Carla Tortelli, una mujer divorciada y madre de una familia numerosa, dotada de un sarcasmo aplastante para comunicarse con los demás. Por su interpretación fue nominada once veces al premio Emmy en la categoría de Mejor actriz secundaria de comedia, ganándolo en 1984, 1985, 1986 y 1989. También optó a 5 Globos de oro sin ganar nunca este galardón. En 1985 interpretó este mismo personaje en un episodio de la serie "Hospital" y en 1994 le prestaría voz a su versión animada en un capítulo de "Los Simpson". En 1987 hubo un intento fallido para realizar un spin-off centrado en la familia de Carla titulado "The Tortellis" y aunque ella intervino en el episodio piloto, sólo se grabaron unos poco capítulos.
A lo largo de los 80 realizó otros trabajos junto a su marido como el telefilm "El juego de las audiencias" (1987) o un episodio de "Cuentos asombrosos" titulado "El anillo de boda" que estaba dirigido e interpretado por De Vito. El poco tiempo que le dejaba las grabaciones de "Cheers" lo aprovechó para intervenir en los telefilms "Stamp of a Killer" (1987) y "A Family Again" (1988). Además fue secundaria en las comedias "Ted y Venus" (1991) y "There Goes the Neighborhood" (1992).
Coincidiendo con la conclusión de "Cheers", en 1993 prestó su voz en la película animada "Rex, un dinosaurio en Nueva York" (1993). Después de aparecer en películas como "Operación Canadá" (1995), "Sunset Park" (1996), "Carpool" (1996) y "Matilda" de Danny De Vito, en 1996 protagonizó y produjo su propia sitcom "Pearl", que no pasó de la primera temporada.
En 1998 tuvo un papel de reparto en el telefilm "Houdini" y en 2001 protagonizó la serie dramática "Kate Brasher", una producción que fue retirada de emisión tras sólo 6 episodios. En fechas más recientes ha intervenido como actriz invitada en las series "Loco por ti", "Becker", "Karen Sisco" y "Frasier" (donde retomó su papel de Carla Tortelli), "Hung", "Wilfred", "Poquer de reinas", "¡Vaya vecinos!" y "The Mindy Project". Entre 2013 y 2014 se reencontró con Kirstie Alley en la sitocm "Kirstie". En 2002 estrenó la obra teatral "The Tale of The Allergist's Wife" en el teatro Barrymore de Nueva York. En 2006 ha rodado el telefilm "Stroller Wars" y en 2007 la película "Love Come Lately". En lo personal continuó junto a Danny De Vito hasta 2012, y ambos son padres de tres hijos llamados Gracie, Lucy y Jake. Hay que señalar que a pesar de los rumores, no es hermana del actor Ron Perlman.
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