Hijo del popular y prestigioso actor Gérard Depardieu y de la actriz Elizabeth Depardieu. Su hermana Julie también es intérprete.
Aunque estudió Piano en el Conservatorio de París, finalmente se decantó por la interpretación. Aunque ya había debutado como secundario a los 3 años de edad en la película protagonizada por su padre "Pas si méchant que ça" (1974), su primer trabajo profesional tuvo lugar en la serie "Le Lyonnais" (1990). Un año más tarde destacó con su participación en el drama "Todas las mañanas del mundo", donde dio vida al músico Marin Marais en su juventud, mientras que su padre interpretó al mismo personaje pero en edad la adulta. Por este papel Guillaume obtuvo su primera nominación a los Premios César como Mejor promesa masculina.
Dos años después volvió a ser nominado a este premio en la misma categoría por "Blanco disparatado" y finalmente alcanzó el galardón por "Los aprendices" (1994) . Convertido en una de las jóvenes promesas del cine francés, sus siguientes films fueron "Alliance cherche doigt" (1997), "Marthe" (1997), "Comme elle respire" (1998), "Pola X" (1999) y "Le marchans de sable" (2000). En la pequeña pantalla volvió a coincidir con su progenitor en las miniseries de gran presupuesto "El conde Montecristo" (1998), "Los miserables" (2000) y "Napoleón" (2002).
En 2001 intervino como secundario en la película española "Amor, prozac, curiosidad y dudas". Posteriormente afianzó su carrera en su país natal con films como "Comme un avion" (2002), "Ama a tu padre" (estrenada en 2002 y donde su padre y él intepretaron ese mismo rol en la ficción), "Piel de ángel" (2002), "El farmacéutico de guardia" (2003), "Process" (2004) y "Célibataires" (2006), "La duquesa de Langeais" (2007), "La france" (2007), "Les Yeux bandés" (2007) y "Peur(s) du noir" (2007). En 2004 se publicó su biografía "Tout donner", escrita por el periodista Marc-Olivier Fogiel.
En 2008 se estrenaron el Festival de Cannes "De la guerre" y "Vesalles", dos de sus últimos films. Su vida personal fue bastante problemática, su relación con Gerád Depardieu fue difícil, aunque en los últimos años pudieron aparcar sus diferencias. Por otra parte, sus adicciones a las drogas y al alcohol le causaron diversos problemas con la justicia. En 2003 sufrió un duro golpe cuando le amputaron una pierna a consecuencia de una pierna a consecuencia de un accidente de moto acaecido en 1995. En lo personal en 1999 se casó con Elise Ventre, junto a la que tuvo una hija llamada Louise, nacida en 2001 (la pareja se había separado recientemente). Falleció a la edad de 37 años el día 13 de octubre de 2008 en Garches (Francia), a consecuencia de una neumonía que contrajo cuando se encontraba en Rumania. En fechas cercanas había concluido su participación en los films "L' Enfance d'Icare" y "Au voleur", que se estrenaron de forma póstuma. Además se encontraba preparando un disco como cantante.
En 2001 intervino como secundario en la película española "Amor, prozac, curiosidad y dudas". Posteriormente afianzó su carrera en su país natal con films como "Comme un avion" (2002), "Ama a tu padre" (estrenada en 2002 y donde su padre y él intepretaron ese mismo rol en la ficción), "Piel de ángel" (2002), "El farmacéutico de guardia" (2003), "Process" (2004) y "Célibataires" (2006), "La duquesa de Langeais" (2007), "La france" (2007), "Les Yeux bandés" (2007) y "Peur(s) du noir" (2007). En 2004 se publicó su biografía "Tout donner", escrita por el periodista Marc-Olivier Fogiel.
En 2008 se estrenaron el Festival de Cannes "De la guerre" y "Vesalles", dos de sus últimos films. Su vida personal fue bastante problemática, su relación con Gerád Depardieu fue difícil, aunque en los últimos años pudieron aparcar sus diferencias. Por otra parte, sus adicciones a las drogas y al alcohol le causaron diversos problemas con la justicia. En 2003 sufrió un duro golpe cuando le amputaron una pierna a consecuencia de una pierna a consecuencia de un accidente de moto acaecido en 1995. En lo personal en 1999 se casó con Elise Ventre, junto a la que tuvo una hija llamada Louise, nacida en 2001 (la pareja se había separado recientemente). Falleció a la edad de 37 años el día 13 de octubre de 2008 en Garches (Francia), a consecuencia de una neumonía que contrajo cuando se encontraba en Rumania. En fechas cercanas había concluido su participación en los films "L' Enfance d'Icare" y "Au voleur", que se estrenaron de forma póstuma. Además se encontraba preparando un disco como cantante.
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