Hijo de John Lee Bottom y Arlyn Sharon Dunetz (que luego cambiaron su apellido por Phoenix), un matrimonio de hippies que se casaron en 1969. Fue el mayor de sus hermanos, los también intérpretes Rain, Joaquin, Liberty y Summer Phoenix.
Sus padres se unieron a la secta religiosa Niños de Dios, lo cual llevó a la familia a establecerse en Puerto Rico o Venezuela. A pesar de que su padre fue nombrado Arzobispo de Venezuela y el Caribe, no tuvieron apoyo económico y vivieron durante un tiempo en la pobreza. De hecho, River y Rain empezaron a cantar como artistas callejeros para ganar algo de dinero. Cuando sus padres comenzaron a oponerse a prácticas de la secta relacionadas con una forma de prostitución religiosa, decidieron desvincularse de la misma. Ante el miedo de la reacción negativa de David Berg, líder de Niños de Dios, la familia regresó a Estados Unidos en 1978, ocultándose en un barco de cargamento.
Después de vivir en Florida, River y Rain comenzaron a participar en concursos de nuevos talentos. Poco tiempo más tarde, se trasladaron a Los Ángeles, donde Arlyn trabajó como secretaria en la cadena NBC, algo que facilitó que la famosa manager infantil Iris Burton se encargase de representar a sus hijos.
En 1980, River apareció en el programa "Fantasy", donde cantó junto a Rain. Posteriormente consiguió el papel del pequeño Guthrie McFaden en la serie basada en "Siete novias para siete hermanos" (1982-83), donde coincidió con unos jóvenes Richard Dean Anderson y Peter Horton.
Ese mismo año hizo su debut en la gran pantalla con la película de ciencia-cicción juvenil "Exploradores" de Joe Dante. En 1986 fue Chris Chambers, uno de los miembros de la pandilla de "Cuenta conmigo" de Rob Reiner, y secundó a Harrison Ford y Helen Mirren en "La costa de los mosquitos" de Peter Weir.
Aunque en menor medida, nunca abandonó sus inquietudes musicales, y en 1987 formó el grupo Aleka's Attik, junto a su hermana Rain. Con esta banda grabó y compuso el tema "Across the Way", y en 1989 se editó un disco benéfico para la asociación protectora de animales PETA, titulado "Tame Yourself". En 1991 grabó y escribió para el álbum de Milton Nascimento. Su pasión por el blues también lo llevó a invertir en el House of Blues de Massachussets, y para su reapertura en 1992, celebró una cena de Acción de Gracias" para gente sin hogar.
Convertido en vegetariano desde muy joven, fue portavoz de PETA (en 1990 esta organización le concedió un premio humanitario por su labor para recaudar fondos) y activista entregado a causas como el medioambiente (compró 800 acres de un bosque lluvioso en peligro de extinción en Costa Rica, y tocó con su banda para numerosas organizaciones benéficas de este carácter).
Su muerte fue bastante inesperada, y tuvo lugar el 31 de octubre de 1993 en California (USA), a consecuencia de una sobredosis de heroína y cocaína que consumió durante una fiesta de Halloween organizada en el club The Viper Room, de su amigo Johnny Depp, y donde River iba a actuar junto la banda de éste y Michael "Flea" Balzary de Red Hot Chili Peppers. Tras sufrir convulsiones, salió fuera del local, y aunque su hermano Joaquin llamó a Emergencias y Rain trató de hacerle la respiración boca a boca, cuando los enfermeros llegaron al lugar ya fue demasiado tarde y no lograron reanimarlo con medicamentos, ni colocándole un marcapasos. Samantha Mathis también presenció este dramático incidente, y Johnny Depp clausuró la fiesta inmediatamente. River Phoenix fue declarado muerto la madrugada de ese día.
Tras esta inesperado hecho que truncó su prometedora carrera y consternó a sus fans, varios fueron los papeles que tenía previsto interpretar y que finalmente fueron encarnados por otros actores. En 1994 Christian Slater lo sustituyó en el papel del periodista Daniel Malloy en "Entrevista con el vampiro" de Neil Jordan (la película estuvo dedicada a su memoria, y Slater cedió íntegramente su sueldo para dos organizaciones benéficas con las que River colaboraba: Earth Save y Earth Trust). En 1994 Nick Stahl hizo lo mismo en "Tensa espera", y en 1995 Leonardo Di Caprio heredó dos papeles suyos: el del escritor Jim Carroll en "Diario de un rebeldes", y el del poeta Arthur Rimbaud en "Vidas al limite".
En 2012 se pudo estrenar su película póstuma "Dark Blood", un drama independiente que su director George Sluizer no pudo concluir en 1993 a consecuencia de la muerte de él, y que pudo ver la luz después de varias ediciones y ajustes.
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